Aids araştırma çalışmaları grup toplantısı

Toplantı Özeti

Hoşgeldiniz

TheReund AVRWG, 10-11 Ocak 2005’te Bethesda, Maryland’de toplandı. Başvuruda bulunan AVRWG üyeleri, Scott Hammer (Başkan), James Bradac, Susan Buchbinder, M. Juliana McElrath, Eric Hunter, R. Paul Johnson, Margaret Liu, Nina Russell, Jerald Sadoff, Steven Wakefield ve David Watkins idi.

Toplantıya katılan temsilciler, Edmund Tramont ve Peggy Johnston’u da aralarında bulundular. Dış görevli üyeler arasında Lawrence Corey, Karen Goldenthal, Barton Haynes, Timothy Mastro, Bonnie Mathieson, Nelson Michael ve Gary Nabel de katıldı.

Açılış konuşması

Ulusal Allerji ve Enfeksiyon Hastalıkları Enstitüsünün Edinilmiş Bağışıklık Yetmezliği Sendromu (DAIDS) Bölümü Direktörü Dr. Edmund Tramont, AVRWG üyelerine ve diğerlerine katılmayı memnuniyetle karşılamıştır. AVRWG’nin Enstitü için öncelikler belirlemesine yardımcı olan yeni denemeler ve raporlar için son dönemde verdiği destekten duyduğu memnuniyeti dile getirdi.

CHAVI Güncellemesi

Dr Tramont, şükranlarını dile getirdi ve çalışma grubunu kapatan Dr. Bette Korber ve Dr. Barton Haynes’e plaketler sundu (Dr. Haynes, fiili bir üye kalacaktır). Yeni çalışma grubu üyeleri: M. Juliana McElrath, M.D., Ph.D .; R. Paul Johnson, M.D .; Margaret Liu, Ph.D .; Ve Nina D. Russell, M.D. Albay Nelson Michael, M.D., Ph.D., Deborah Birx, M.D.’yi fiilen üye olarak yerini aldı. Timothy D. Mastro, M.D., Alan Greenberg, M.D.’yi fiilen bir üye olarak değiştirdi.

AVRWG başkanı Dr. Scott Hammer ayrıca katılımcıları da memnuniyetle karşıladı ve önceki başkan Dr. Haynes’in çalışmalarına olan minnetini dile getirdi. Dr. Hammer, katılımcılara AVRWG’nin bir danışma komitesi değil çalışma grubu olduğunu hatırlattı ve AIDS Araştırma Danışma Komitesine (ARAC) rapor verdi. Bir çalışma grubu olarak, AVRWG, DAIDS’e tavsiyeler sunarken esnekliğe sahiptir. AVRWG üyesi Dr. Susan Buchbinder ayrıca ARAC’da görev yapıyor ve irtibat bürosu olarak hareket edebiliyor.

Devlet / USMHRP Ara Müktesebat Anlaşması Hakkında Güncelleme

Hammer, taslak halindeki 2006 AVRWG Yıllık Raporunu sundu ve tarif etti. Rapor, kilit konuları hızla ve güçlü bir şekilde ortaya koymak amacıyla kurşun tipli bir yapıda şekillendirildi. Hammer, çalışma grubundan, rapor formunun faydası hakkında yorum yapmalarını ve iyileştirmeler yapmalarını önerdi.

AVRWG’nin bir sonraki toplantısı 25-26 Mayıs 2006 tarihlerinde Bethesda, Maryland’de gerçekleşecek. Hammer, üyelerden birinin bilim toplantısı için fikirler de dahil olmak üzere toplantı gündemine ilişkin fikirlerini iletmelerini istedi.

AIDS Aşısı Klinik Öncesi Güncelleme

Haynes, HIV / AIDS Aşı Immunolojisi Merkezi (CHAVI) programının geliştirilmesine ilişkin bir güncelleme sundu. Programın organizasyonunu (liderlik grubu ve projeleri), zaman çizelgesini ve şu ana kadar gerçekleştirilen etkinlikleri özetledi. Program, doku / numune deposu, veritabanları ve istatistiksel destek, site yönetimi ve daha fazlası için sözleşmeli. Bazı protokoller taslak halindeyken diğerleri taslak halindedir.

Haynes, Nisan 2006’da toplanacak olan 11 CHAVI Yıl 1 klinik sitesini ve CHAVI Danışma Kurulu üyelerini listeledi. Geriye dönük örnekler üzerinde çalışma başladı. Diğer çalışmalar, bulaşan virüslerin sekanslanması, nötralize edici antikor tepkilerinin ontogenezi, T hücre yanıtlarının ontogenezi ve iletilen HIV-1 trimerin yapısal çalışmalarını içerir.

CHAVI 1. Yıl’da dört çekirdek bulunur: ana genomik ve viral genetik, vektör gelişimi, yapısal biyoloji ve klinik araştırmalar.

CHAVI İcra Komitesi 19-20 Nisan 2006’da Kuzey Carolina’da Durham’da bir toplantı yapacak. CHAVI web sitesi www.chavi.org adresinde bulunmaktadır.

Johnston, CHAVI’nin en zor soruları ele alacağını, değişeceğini ve zamanla gelişeceğini ve mevcut programların yerini alamayacağını kaydetti. Halihazırda planlandığı gibi, CHAVI% 90 keşf keşfedildi. Program planlamacıları, kritik sorulara cevap bulmak için iyi bir şansa odaklanan araştırmalara odaklanmayı düşünüyorlar.

Dr. Haynes, bir sonraki AVRWG toplantısında, örneğin aşı platformlarının geliştirilmesini gösteren CHAVI portföyünü daha ayrıntılı olarak açıklayacağını belirtti. İlk yılın sonuna gelindiğinde plancılar keşif çalışması ve geliştirme çalışmasının en iyi karışımını kurmayı umuyorlar. Steve Wakefield program planlamacılarından keşif bilgilerini topluluklara yaymaya hazır olmaya teşvik etti. Korber, programın bir amacı bilimsel topluluğa sonuçların hızla dağıtılması olduğuna dikkat çekti.

Johnston, hükümet ile Askeri Araştırma ve Malzeme Komutanlığı (MRMC), özellikle ABD Askeri HIV Araştırma Programı (USMHRP) arasındaki bir anlaşmaya hükmetti. Sözleşme, bulaşıcı hastalıklar, tamamlayıcı misyonlar ve varlıklar, farklı yetenekler ve daha fazlasıyla ilgili araştırma için ortak amaçları kabul ediyor.

İki acenteler, yıllık incelemeler, araç yapısı ve faaliyetlere değinen bir mutabakat zaptı imzaladılar. Anlaşma yoluyla, ajanslar, kaynak istihdamında daha seçici olmakla birlikte paralel olarak plan yapabilirler.

Bradac DAIDS tarafından desteklenen klinik öncesi aşısı çabaları hakkında güncel bir bilgi sunarak AVRWG üyelerine güncel programlar, kooperatif anlaşmaları ve bağışlar listelerini sunmuştur.

Bradac, 2005 yılında yeni ödülleri inceledi. HIV Araştırma ve Tasarım (HIVRAD) sırasıyla Christopher Miller’ın UC Davis, Robert Whalen, Maxvin’in David Wolf, David Knipe ve Harvard’daki Barton Haynes’in liderliğinde dört yeni programa finansman sağladı. Bradac, bu ödüllerin her birinde araştırma projelerini gözden geçirdi.

Entegre Klinik Öncesi / Klinik AIDS Aşı Geliştirme (IPCAVD), Daniel Barouch’a Beth Israel Deaconess’de yeni bir ödül kazandırdı. HIV Aşı Tasarım ve Geliştirme Ekipleri (HVDDT), Çocuk Araştırma Enstitüsünde Philip Johnson’a ve Chiron Corporation’da Susan Barnett’e iki yeni ödül verdi.

2006 yılı çalışmalarına, Fazlandırılmış Yenilik programı, HIVRAD, IPCAVD ve simian aşı değerlendirme birimleri dahil ödüller dahildir.

Daniel Douek, Varyant Araştırma Merkezi (VRC), HIV enfeksiyonunun iyi bilinen patojenezini tanımladı ve hızlı bir şekilde kitlesel olarak CD4 T hücrelerinin tükenmesini ve bunu takiben de yavaş yavaş tükenmeyi içerdiğini açıkladı. Bilim adamları bu model için iki hipotez önerdi: (1) HIV, bağışıklık aktivasyonunda artışa eşlik eden kitlesel CD4 T hücre ölümüne ve (2) HIV ile kitlesel bağışıklık aktivasyonuna neden olurken sonuç olarak CD4 T hücre ölümüne neden olur.

Ronald Veazey, 1998’de makatlarda enfeksiyonun en erken hedeflerinin bağırsağın mukozal hücreleri olduğunu ve CD4 T hücrelerinin fraksiyonunun periferik kandaki fraksiyondan daha yüksek olduğunu kaydetti. Bu bulgu insanlarda doğrulandı. Ayrıca, CCR5 + bağırsağın T hücrelerinde daha büyük bir varlığa sahiptir ve HIV enfeksiyonu sonrasında büyük oranda tükenmiştir. Bağırsağın T hücrelerinin yeniden düzenlenmesi hem akut hem de kronik infeksiyon fazlarında yetersizdir. Sonuç olarak, periferik kan CD4 T hücreleri, örneğin büyük lenfoid bölgelerde CD4 T hücre dinamiklerini yansıtmamaktadır. Kronik evredeki bağışıklık aktivasyonu, AIDS’e ilerleme oranının en iyi öngörücüsüdür.

Douek, bir aşının barsaktaki CD4 T hücrelerinin sayısını koruması ve böylece hastalığın ilerlemesinin yavaşlaması gerektiğini söyledi.

Douek, tartışmada, bağırsaktaki enfekte olmayan hücrelerin dinlenme ya da sıcaklık uzamsal özelliklerinin bir sonucu olabileceğine dikkat çekti. Michael, sonuçların son derece aktif antiretroviral tedavinin (HAART) erken bir başlangıç ​​çağrısı yapmasını önerdi. Tedavi ne kadar süreyle sürdürülmeli? Douek, hasta ayakta durabileceği sürece korunmasını önerdi.

Dr. Douek, bağırsak hücreleri ile benzerliklere rağmen, akciğer hücrelerinin lenfoid agregalarına sahip olmadığını ve dokunun korunması konusunda farklı bir sonuç ürettiğini belirtti. HIV enfeksiyonunda hücrelerin ticareti engellendiğinden, efektör tipi T hücreleri, başka yerlerde beklenilmesi gerektiğinde lenf nodlarında görülür. Dr. Haynes, araştırmacıların T hücresi tükenmesi vb. Sonuçlarını karşılaştırmak için uzun vadeli ilerlemesiz çalışanlar önermelerini önerdi.

Tulane Üniversitesi’nden Dr. Ronald Veazey, makatların CCR5’i ifade eden bağırsak CD4 T hücrelerinin büyük oranda tükenmekte olduğunu gösteren çalışmalarını gösterdi. Bu HAART uygulamasına rağmen devam eder. Çalışmalar, vajinal mukozada CD4 T hücrelerinin benzer şekilde tükenmesini bulmuştur. CD4 T hücre tükenmesi, mukozal hücrelerin doğrudan viral enfeksiyonu ile ilişkilidir. HIV’e mukozal bağışıklık sisteminin bir hastalığı denilebilir. Viral hedef hücrelerin cirosu ilerlemenin anahtarıdır.

Dr Veazey, periferik kandaki CD4 T hücre kaybının tükenme mekanizmaları, erken tedavilerdeki tükenmenin mekanizması ve sitotoksik T-lenfositlerin (CTL’ler) güncel çalışmalarına dikkat çekti. Korunma ile virüs ilişkili CTL’ler arasında hiçbir ilişki bulunmamış gibi görünüyor.

Veazey, HIV ve SIV patojenezinin bağırsak yolunda CD4 + T hücreleri ile korele olduğu sonucuna vardı. Mukozal bir cevabı ortaya çıkaran bir aşıya ihtiyacımız var. İyi bir koruma modeline ihtiyacımız var (şimdi geliştiriliyor).

Veazey, tartışmada, korunmuş CD4 T hücrelerinin özelliklerinin belirlenmediğini kaydetti. Koruyucu önlem uygulanan pre-maruz kalma çalışmalarında hayvan denekleri enfekte olmamıştır. Dr. Sadoff, CD4 T hücrelerinin vücudun başka bir yerinde yapıldığını ve böylece tükenmesinin bir “bağırsak enfeksiyonundan” başka bir şey gösterebileceğini, yani bağırsak enfeksiyonunun nedenden çok bir semptom olabileceğini belirtti.

Hammer, CD4 T hücre sayısının hastalık ilerlemesini izlediğini vurguladı. Bağırsağın mukozal alanındaki güçlü etkilerine rağmen, periferik kandaki CD4 T hücrelerinin ölçümü hastalığın ilerlemesini doğru bir şekilde gösterir. Terapi bugün muhafazakar, zira periferik CD4 T hücre sayımlarının bir sonraki toksik ilaç uygulamasından önce önemli ölçüde düşmesine izin verir.

VRC’den Dr. Joseph Mattapallil, mukozal CD4 T hücrelerinin bellek T hücreleri olması üzerine odaklandı. Diğer dokularda CD4 T hücre tiplerinin karışımı bulunur. Tüm dokularda HIV, bellek türünün tükenmesine yol açar. Bu nedenle bellek T hücresi dinamikleri, viral enfeksiyonun etkilerini doğru şekilde ayırt eder. Yine, bir aşı virüsün birincil hedefi olan mukozal hücreleri hedef almalıdır.

Dr. Mattapallil ve arkadaşları Dr Gary Nabel’in aşılarını rhesus makaklara uyguladılar ve onlara SIV ile meydan okudu. Sonuç olarak, gelişme mütevazı olmasına rağmen daha az bellek CD4 T hücresi enfekte edildi. Aşı seviyesi yüksekti. Birincil izolatlara karşı nötrleştirici antikorlar oluşturduğu göründü. Araştırmacılar, daha düşük dozlarda SIV’ye meydan okuyan deneyi tekrarlamayı planlıyorlar.

Mattapallil, aşının tüm dokularda hafıza CD4 T hücrelerini koruyabileceği sonucuna vardı. Kaybın yüzde 80’den yüzde 20’ye indirilmesi çok yardımcı olacaktır.

Norman Letvin, VRC’den, maymun gruplarına ve SIV’ye verilen hücresel tepki için immünojenler (plazmid DNA’nın ardından rAd boost) uygulandığını anlattı. Aşılanan maymunlarda viremide geçici bir azalma görülmüştür. 800 günde, plazma SIV RNA seviyeleri aşılanmış maymunlarda daha düşük kaldı. Yani, uzun vadede, aşılanan maymunlar istatistiksel olarak önemli bir hayatta kalma avantajı elde etti. Uzun dönem klinik sonuç plazma SIV RNA seviyesiyle korele idi.

Erken eğilimler, uzun süreli sağkalımı öngörmedi ve Dr. Letvin’in grubu, ne yaptığını belirlemek için ek araştırma yaptı. Bir bulgu, merkezi hafıza CD4 T-hücrelerinin (diğer hafıza T hücreleri değil) öngörücü olduğu idi. Letvin, araştırma sonuçlarının, insanlarda CTL tabanlı aşıların değerlendirilmesi için bağışıklık ilişkileri olduğunu ileri sürdü.

Wisconsin Bölge Primate Araştırma Merkezi’nden Dr. David Watkins, viral replikasyonda geçici bir azalma ve enfeksiyonun başlangıç ​​akut evresinde T hücre kaybında bir azalma meydana getiren Merck destekli DNA Ad5 aşı denemesini açıkladı. Deneme, gag, tet, rev ve nef proteinlerini immünojenler olarak kullandı ve virüs SIVmac239’a güçlü ve geniş bir bağışıklık yanıtı buldu. Aşı ve meydan okuma virüsü eşleştirildi. Dr. Watkins aşı kaynaklı hücresel immün yanıtların çoğalmayı kontrol edebileceği sonucuna vardı. Bellek hücreleri bir dereceye kadar korunabilir.

Theondment’s AIDS Bölümü’nden Dr. Joseph Chiu, Enstitü’nün klinik araştırma programında bir güncelleme sağladı. O, HIV Aşı Araştırmaları Ağı’nın (HVTN) Philadelphia, Chicago, Peru, Jamaika ve Güney Afrika’da beş yeni siteyle eklendiğini bildirdi. 2005 yılında başlatılan ve halen 11 tanesi kayıt için açık olan diğer devam eden denemeleri / protokolleri listeledi. Merck II Faz II araştırması (aşağıda tartışıldı) ve VRC Faz II çalışması 2005 yılında başlatıldı. 2006-2007 yıllarında iki faz II faz denemesi başlayacak.

2005 yılı Kasım ayında Tayland’da yapılan 3. Aşama tazminatı (16.400 kişi) tamamlandı. Veri ve Güvenlik İzleme Kurulu (DSMB) davanın Ekim 2005’te devam ettirilmesini önerdi ve araştırmanın hedef noktası yükseltildi.

Bilimsel Oturum: Mukozal Cephe Hattı – Mukozal CD4 Hücrelerinin Aşı Sabitleyici Olarak Korunması ve Terapötik Etkinlik

Hunter, Güney Afrika için planlanan önerilen Merck IIb safhası davasıyla ilgili bir oturumda başkanlık yaptı. Katılımcılardan potansiyel çıkar çatışmalarını açıklamalarını istemekle başladı. Hammer kendi araştırmasını gösterdi. Dr. McElrath, HVTN laboratuarı programının direktörlüğünü söyledi. Wakefield, kendisinin HVTN’nin bir çalışanı olduğunu ve Dr. Buchbinder, HVTN’de bir araştırmacı olduğunu belirtti. Dr. Sadoff, eski bir Merck çalışanı olduğunu belirtti. Liu, eski bir Merck çalışanı olduğunu ve şirkette stok bulunduğunu belirtti. Haynes, Wyeth’den bir bağış aldığını söyledi.

Corey, oturumu çözümlenmemiş konulara dayanarak tanıttı. Aşılar işe yarayacak mı? Viremi kontrol altına alırsa, desen ne olacak? Yanıt geniş bir yelpazede bulunuyorsa ne olur? Ad5 aşı kullanımı, önceden var olan bağışıklık etkilerinden etkilenmeyecek mi?

Merck & Company’den Dr. John Shiver, hücresel bağışıklığın ortaya çıkarılması için en iyi vektörlerin seçilmesi, çapraz reaktif olması muhtemel antijenlerin tanımlanması, preklinik kanıt prezantoru elde edilmesi de dahil olmak üzere denemenin aşı geliştirme stratejisinin yönlerini açıkladı (B sınıfında ) Hücresel bağışıklığın viral enfeksiyon üzerindeki etkileri ve güncel vektörlerin eksikliklerine cevap veren yedek aşı adaylarının geliştirilmesi için.

Merck testi, T hücresi yanıtlarını ve çapraz reaktiviteyi ölçen Gag, Pol ve Nef genlerini ifade eden vektörleri test edecektir. Çeşitli dozları ve uç noktaları test eden daha önceki bir protokol, dozlar arasında çok az farklılık gösteren iyi bir immünojeniklik ortaya koymuştur. Aşama I güvenlik çalışmaları, aşıın iyi tolere edildiğini tespit etti. Genel olarak, araştırmacılar, esas olarak Gag ve Pol bileşenleri nedeniyle, anti-HIV T-hücresi tepkisinin (aynı veya farklı klavuzların bulunduğu B sınıfı aşıyla olduğu) çapraz reaktivitesinin önemli olduğunu bulmuşlardır.

Steven Self, bir test konusuna yol açacak olan önerilen Merck 503 protokolünün yapısal ve istatistiksel özelliklerini tanımladı. Araştırma, popülasyonda viral alt tiplerin sıklığını gösteren bir profil sağlayacak. Şu anda Merck antijeninin etkinliği belirsizdir, ancak popülasyonda yüksek frekansta varolduğu bilinen T hücre epitoplarının çok iyi kapsanmasını sağlar. Ayrıca, ara frekanslara sahip epitopların tam olarak kapsanmasını sağlar.

Merck’in çalışması çok merkezli, randomize, çift kör ve plasebo kontrollüdür. Uç noktalarda enfeksiyon ve viral yük bulunur. Denemede test edilen konsept, sadece etkinlik değil, sağlam bir etkinliktir ve çeşitli bir ortamda.

Dr. James Kublin Güney Afrika’da HIV ile ilgili kısa bir bilgi verdi. Genel yaygınlık yüzde 10 civarındadır. Genç kadınlar için yaygınlık son yıllarda hızla arttı -25-29 yaş arası kadınlarda prevelans% 30’dan büyük. Dr. Kublin, HIV prevalansının ve hedef kitlenin dağılımını gösteren Güney Afrika vilayetlerinin bir haritasını sundu. Merck’in araştırması için popülasyonlar, ülkenin beş bölgesinden ve en büyük kohort Soweto’dan (1.1 milyon) çekilmektedir.

Glenda Gray, Güney Afrika bölgelerinin duruşmaya katılma kapasitelerini açıkladı. Düzenleyici preparatların çoğu tamamlanmıştır. Gray, Güney Afrika’daki AIDS salgınından orantısız olarak etkilenen ergenleri ele almayı planladığını belirtti. Adolesanları hedef alan topluluk danışma kurulları kurulmuş ve MRKAd5 aşısının idaresinin emniyet ve tolerabilitesini değerlendirmek üzere bir Faz I çalışması önerilmiştir. Çeşitli yasal faktörler, ayrı bir Ergen Faz I araştırmasının geliştirilmesini gerekli kılmaktadır.

Corey, Merck’in yargılamasının 32 milyon dolara mal olacağını belirtti. Buna beş site ve 3.000 kayıtlı kişi dahildir. HVTN SSC, duruşmayı çok ağırladı. Araştırma, Soweto, Cape Town ve başka yerlerde HVTN sitelerinin genişletilmesi gerekecek. SAAV’ler tarafından geliştirilmiş satın alma özelliği olacak ve ergenlik bariyerini kıracak. Geliştirilmiş işe alma, VRC denemesine kayıt sayısını arttırmaya yardımcı olacaktır.

Önerilen 503 davanın artı ve eksileri ile ilgili önemli tartışmalar yapıldı. Bütün üyelerden duruşmaya ilişkin görüşlerini yazmaları istendi .; Tablolar dahil

Afrika’daki Merck IIb Denemesinin Planları (503)

Erteleme

Minuses included

Duruşmanın ileri gitmesi önerileri